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P21和活性氧
与复制衰老过程的关系
王培昌（北京大学医学部生化系衰老分子生物学实验室）
p21与生长停滞或复制衰老的关系
p21waf1/cip1/sdi1是细胞周期抑制子家族成员之一，这个家族还有p27和p57。它们可以抑制细胞周期素依赖激酶（CDKs），进而诱导细胞生长停滞。近年来的研究发现，p53等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导是通过其诱导表达p21来实现的，对p21缺失的小鼠，p53不能诱导其细胞系的生长停滞[1，2]。此外，p21可以和位于细胞核里的细胞增殖核抗原（PCNA）结合，从而阻断DNA复制[3]。
活性氧与细胞生长停滞或复制衰老的关系
活性氧（ROS）是正常细胞氧化反应过程的副产品，它可损伤生物大分子，如蛋白质、脂类和核酸。研究发现，在衰老的细胞里ROS水平显著升高[4]，而用H2O2
(200μM)或高氧处理的年轻成纤维细胞，生长停滞，出现衰老表型并表达衰老标志[5，6]。近一步研究证实，部分抗氧化剂、超氧化物歧化酶（SOD）或触酶基因的过表达均可延缓细胞衰老[7，8]。
上述结果提示，p21和ROS均可引发衰老和生长停滞，那么在细胞衰老的过程中二者是否有关联？
P21与ROS在细胞复制衰老过程中的内在联系
使用四环素调控的P21表达系统，和2′,7′-二氯荧光黄二乙酸染色细胞，发现在EJ肿瘤细胞里，p21可诱导细胞生长停滞。ROS累积始于p21表达两天后，并随p21表达水平的升高而升高[9]。上述现象亦见于人二倍体成纤维细胞（501T）[9]。如果用ROS捕捉剂10mM
的N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）孵育细胞，则p21的表达水平未受影响，而ROS水平则显著下降，同时SA-β-Gal阳性细胞率与对照相比显著下降[9]。说明p21表达引起ROS累积，进而导致生长停滞或细胞衰老。抑制ROS生成或加速清除ROS，可以阻断p21诱发的细胞衰老。
之前的研究进一步说明，p21诱发ROS水平升高及细胞生长停滞/复制衰老，似乎与PCNA无关。
参考文献
1.
el-Deiry, W.S., et al. Cell, 75:817-825,1993.
2.
Brugarolas, J., et al. Nature, 377:552-557, 1995.
3.
Waga, S., et al. Nature, 369:574-578, 1994.
4. Hagen, T.M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
94:3064-3069, 1997.
5.
Chen, Q., et al. Biochem. J., 332:43-50, 1998.
6.
von Zglinicki T., et al. Exp. Cell Res., 220:186-193,1995.
7.
Wang, P.C., et al. Mech.Aging Devol., 124:1025-1034,2003.
8.
Parkes, T.L., et al. Nature Genet., 19:171-174,1994.
9.
Macip,
S., et al. EMBO J., 21(9):2180-2188, 2002.
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