|
原癌基因Ras诱导细胞周期阻滞的机制
周瑞
原癌基因Ras对于一些鼠科细胞系，如NIH3T3的致瘤效应是比较明确的。然而，值得一提的是，这些细胞系都是永生化的，因此，缺少最基本的诱导衰老的途径。事实上，正常的野生型成纤维细胞很难被Ras转化为肿瘤。对抗Ras的转化效应的原因与近来发现的Ras引起过早衰老的机制有关。尤为特殊的是，尽管Ras在正常细胞的起始效应是引起增殖，这种“异常”增殖不是持续的，在几次倍增之后，细胞进入一种永久的细胞周期阻滞的状态，使人联想到衰老。这种Ras诱导的衰老伴随着p16INK4a和p19ARF的高表达，和作为结果而发生的Rb和p53的活化。在一些细胞体系中，Ras或Raf可能也诱导不依赖于p53的p21Cip1.
由原癌基因Ras引起的肿瘤转化仅发生在上述衰老样反应引起不平衡时。更为特殊的是，
p16INK4a/p19ARF联合缺失的，p19ARF单独缺失的，或者p53缺失的原代鼠成纤维细胞可直接被Ras转化，不需要其他的基因改变；另外，表达高水平的CDK4/D的啮齿类动物细胞也可被Ras转化。与此对比，缺失p21Cip1，p27Kip1或p57Kip2的细胞不能直接被Ras转化，因此比较象野生型细胞的行为。总而言之，这些现象表明，几种诱导衰老的途径对于Ras诱导的衰老来说不是同等重要的。
在Ras活化的众多的效应器中，诱导衰老样阻滞的最为重要的一个是Raf/Mek级联反应，表明Ras驱动的增殖与引起衰老的刺激有关。另外，近来还发现Ras诱导的氧化刺激也与衰老的诱导有关。 |